Tyrosine kinase

Apa itu tirosin kinase?

Tyrosine kinase adalah kumpulan enzim tertentu yang secara fungsional diberikan kepada protein kinase dari sudut pandang biokimia. Protein kinases memindahkan kumpulan fosfat secara terbalik (kemungkinan tindak balas terbalik) ke kumpulan OH (kumpulan hidroksil) dari asam amino tirosin. Kumpulan fosfat dipindahkan ke kumpulan hidroksil tirosin protein lain.

Melalui fosforilasi terbalik yang dijelaskan ini, tirosin kinase dapat mempengaruhi aktiviti protein dengan tegas dan oleh itu memainkan peranan penting dalam laluan transduksi isyarat. Terutama secara terapeutik, misalnya dalam onkologi, fungsi tirosin kinase digunakan sebagai sasaran ubat.

Tugas dan fungsi

Tyrosine kinases mesti dibahagikan kepada tyrosine kinases yang terikat dengan membran dan tidak membran untuk memahami bagaimana ia berfungsi.
Tyrosine kinases yang terikat membran boleh mempunyai aktiviti protein kinase mereka sendiri, fungsi kinase diaktifkan sebagai sebahagian dari kompleks reseptor pada membran sel.Jika tidak, kinase tirosin yang terikat membran dapat dihubungkan secara fungsional dengan kompleks reseptor, tetapi tidak dapat dilokalisasi secara langsung di dalamnya. Tyrosine kinase dan reseptor mewujudkan ikatan melalui mana isyarat tertentu dihantar ke kinase melalui reseptor.

Sekiranya terdapat tirosin kinase yang tidak terikat pada membran, ini berlaku di sitoplasma atau di dalam nukleus sel. Contoh kinase tirosin yang berbeza boleh dinamakan bergantung pada reka bentuk struktur dengan fungsi yang berkaitan. Contoh kinase tirosin terikat membran adalah reseptor insulin, reseptor EGF, reseptor NGF atau reseptor PDGF. Ini menunjukkan bahawa isyarat lata dengan bantuan tirosin kinase adalah proses penting dalam tubuh manusia.
Pembebasan insulin dari pankreas sehubungan dengan makanan diatur melalui reseptor insulin. Reseptor EGF mempunyai laman pengikat khusus untuk beberapa ligan, antaranya EGF atau TNF-alpha perlu disebut. Sebagai ligan protein, EGF (faktor pertumbuhan epidermis) memainkan peranan yang luar biasa sebagai faktor pertumbuhan (percambahan dan pembezaan sel). TNF-alpha, sebaliknya, adalah salah satu penanda keradangan yang paling kuat di dalam tubuh manusia dan memainkan peranan diagnostik penting dalam diagnosis keradangan.
PDGF, pada gilirannya, adalah faktor pertumbuhan yang dikeluarkan oleh trombosit (trombosit darah), yang mendorong penutupan luka dan, menurut penyelidikan semasa, juga menyumbang kepada perkembangan hipertensi paru.
Contoh kinase tirosin yang tidak terikat membran adalah ABL1 dan Janus kinases.

Pada prinsipnya, lata isyarat dengan maklumat tertentu selalu berjalan dengan cara stereotaip yang sama dalam hal kyrase tirosin. Pertama, ligan yang sesuai harus mengikat reseptor, yang biasanya terletak di permukaan sel. Pautan ini biasanya dibuat melalui struktur protein kongen ligan dan reseptor (prinsip kunci dan kunci) atau melalui pengikatan dengan kumpulan kimia tertentu reseptor (fosfat, kumpulan sulfat, dll.). Perkaitan mengubah struktur protein reseptor. Dalam kes kinase tirosin khususnya, reseptor membentuk homodimer (dua subunit protein yang serupa) atau heterodimer (dua subunit protein yang berbeza). Dimerisasi yang disebut ini boleh menyebabkan pengaktifan tirosin kinase yang, seperti yang telah disebutkan di atas, terletak secara langsung di reseptor atau di sisi sitoplasma (diarahkan ke bahagian dalam sel) reseptor.

Pengaktifan menghubungkan kumpulan hidroksil residu tirosin reseptor dengan kumpulan fosfat (fosforilasi). Fosforilasi ini mewujudkan laman pengiktirafan untuk protein yang dilokalkan secara intraselular yang kemudiannya dapat mengikatnya. Mereka melakukan ini melalui urutan tertentu (domain SH2). Setelah mengikat kumpulan fosfat, lata isyarat yang sangat kompleks dipicu dalam inti sel, yang seterusnya membawa kepada fosforilasi.

Harus diingat bahawa aktiviti protein dapat dipengaruhi pada kedua arah melalui fosforilasi oleh tirosin kinase. Di satu pihak, ini boleh diaktifkan, tetapi di sisi lain ia juga boleh dinyahaktifkan. Ini dapat dilihat bahawa ketidakseimbangan aktiviti tirosin kinase dapat menyebabkan ovulasi rangsangan proses yang berkaitan dengan faktor pertumbuhan, yang akhirnya memungkinkan sel-sel tubuh membiak dan membezakan (kehilangan bahan genetik sel). Ini adalah proses klasik perkembangan tumor.
Mekanisme pengawalseliaan tirosin kinase juga memainkan peranan penting dalam perkembangan diabetes mellitus (reseptor insulin), arteriosklerosis, hipertensi paru, bentuk leukemia tertentu (terutamanya CML) atau barah paru-paru sel bukan kecil (NSCLC).

Ketahui semua mengenai topik di sini: Penyakit tumor.

Apakah reseptor tirosin kinase?

Reseptor tirosin kinase adalah reseptor berasaskan membran, iaitu reseptor yang berlabuh dalam membran sel. Secara struktural, ini adalah reseptor dengan kompleks transmembran. Ini bermaksud bahawa reseptor menarik seluruh membran sel dan juga mempunyai sisi ekstra dan intraselular.
Ligan khusus mengikat reseptor di sisi ekstraselular, subunit alfa, sementara pusat pemangkin reseptor terletak di sisi intraselular, subunit β. Pusat pemangkin mewakili kawasan aktif enzim, di mana tindak balas spesifik berlaku.
Seperti yang telah disebutkan di atas, struktur reseptor biasanya terdiri dari dua subunit protein (dimer).

Dalam contoh reseptor insulin, dua subunit alpha mengikat ligan insulin. Selepas pengikatan ligan, kumpulan fosfat (yang disebut fosforilasi) terikat pada residu tirosin tertentu (kumpulan hidroksil). Ini menghasilkan aktiviti tirosin kinase reseptor. Berikut ini, protein substrat lebih lanjut (contohnya enzim atau sitokin) di dalam sel dapat diaktifkan atau tidak aktif melalui fosforilasi yang diperbaharui, sehingga mempengaruhi percambahan dan pembezaan sel.

Apakah perencat tirosin kinase?

Inhibitor tirosin kinase (juga: inhibitor tirosin kinase) adalah ubat yang agak baru yang boleh digunakan untuk merawat aktiviti tirosin kinase yang cacat. Mereka dikelaskan sebagai agen kemoterapi dan berasal dari akhir 1990-an dan awal 2000-an. Mereka boleh dikelaskan kepada generasi yang berlainan dan digunakan dalam rawatan penyakit ganas.

Secara fungsional, proses tertentu dapat dicegah dengan aktiviti tirosin kinase yang tidak seimbang. Pada prinsipnya, empat mekanisme tindakan yang berbeza boleh dilakukan di sini. Selain bersaing dengan ATP, pengikatan ke unit fosforilasi reseptor, ke substrat atau secara alosterik di luar pusat aktif juga mungkin dilakukan. Kesan perencat tirosin kinase dipicu oleh pengikatan dengan reseptor EGF dan penghambatan aktiviti enzimatik kinase tirosin seterusnya.

Dari segi sejarah perubatan, penemuan bahan aktif imatinib sebagai perencat tirosin kinase mencapai kedudukan yang luar biasa. Ia digunakan secara khusus dalam leukemia myeloid kronik (CML), di mana ia menekan aktiviti tirosin kinase yang secara patologi dibuat oleh gabungan kromosom (kromosom Philadelphia oleh penyatuan kromosom 9 dan 22).
Beberapa perencat tirosin kinase lain telah dikembangkan dalam beberapa tahun kebelakangan. Generasi ke-2 yang ada sekarang mengandungi sekitar sepuluh perencat tirosin kinase.

Baca lebih lanjut mengenai topik di sini:

• Kemoterapi yang disasarkan dengan perencat tirosin kinase
• Leukemia myeloid kronik.

Untuk petunjuk mana ia digunakan?

Tyrosine kinase inhibitor digunakan untuk pelbagai penyakit ganas. Imatinib digunakan terutamanya dalam leukemia myeloid kronik. Kegunaan lain yang mungkin adalah barah paru-paru sel kecil (NSCLC), barah payudara dan barah usus besar.

Oleh kerana mekanisme serangan perencat tirosin kinase sangat selektif, mereka biasanya lebih baik diterima daripada agen kemoterapi konvensional. Walaupun begitu, kesan sampingan juga diharapkan di sini secara terperinci.

Ketahui lebih lanjut mengenai: Kanser paru-paru.